一、特异性结合 FAP 的作用机理
成纤维细胞激活蛋白（FAP）作为 Ⅱ 型跨膜丝氨酸肽酶，在 90% 以上上皮肿瘤的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中高度表达，其催化活性依赖于丝氨酸（S624）、天冬氨酸（D702）和组氨酸（H734）构成的催化三联体，且需形成同源二聚体发挥功能。CAFs 通过分泌促生长、促血管生成因子参与肿瘤侵袭、转移及免疫抑制，而 FAP 的高特异性与稳定性使其成为理想靶标。
NOTA-FAPI-74 通过分子结构中的喹啉基团，与 FAP 蛋白的活性位点形成特异性结合，这种结合具有高亲和力与选择性，同时可抑制 FAP 的二肽基肽酶和内肽酶活性，减少肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭力。其结构中整合的 NOTA 螯合剂基团，为放射性同位素结合提供了关键位点，形成的标记物在结合 FAP 后会快速且近乎完全内化，这一特性是其发挥功能的基础。
二、分子探针的应用原理
展开剩余71%NOTA-FAPI-74 作为 PET 显像分子探针，核心应用原理基于 “靶向结合 - 放射性示踪” 的双重特性，具体通过放射性标记与体内分布实现功能：
1. 放射性标记机制：借助 NOTA 螯合剂，可与两种常用 PET 核素高效结合。¹⁸F 标记采用 ¹⁸F-AlF 法，经阴离子交换柱纯化氟化物后，与氯化铝、FAPI-74 前体在 95℃反应 15 分钟，产物放化纯超 99%，半衰期 110 分钟便于运输，适合大规模生产；⁶⁸Ga 标记则通过室温冷试剂盒法，将发生器洗脱液与 FAPI-74、醋酸钠混合即可完成，操作简便适配临床即时使用。
2. 体内成像原理：标记后的探针注入体内后，通过喹啉基团靶向结合 FAP 阳性的 CAFs，由于肿瘤组织对探针的高摄取与正常组织的低积累形成显著差异，且探针能通过肾脏快速清除，注射后 10 分钟即可实现高对比度 PET/CT 成像。在荷瘤动物模型中，20 分钟时肿瘤摄取达到峰值，60 分钟时肿瘤与肌肉的靶 / 本底比值可达 3.16±0.01；临床志愿者显像显示肿瘤部位 SUVmax 最高达 17.08，心肌仅有少量摄取，肝脏、肺等器官维持本底水平。
三、药物研发进展与方向
NOTA-FAPI-74 凭借优异的靶向性与成像性能，成为肿瘤诊断与治疗药物研发的重点方向，目前研究集中于临床验证与剂型优化：
1. 临床研究阶段：¹⁸F-FAPI-74 已进入 Ⅱ 期临床试验，针对肝细胞癌、胆管癌、胃癌等消化道肿瘤，旨在通过免疫组化验证其检测 FAP 阳性细胞的阳性预测值，目前 4 个临床中心已激活，预计 2024 年底完成入组 100 例患者的研究目标，初步结果显示胃癌、结肠癌组织中 FAP 表达水平显著高于其他癌种。临床前研究证实，其在肺癌、胰腺癌等肿瘤模型中可清晰标记病灶，且相较于 ¹⁸F-FDG，能有效规避肝脏、肠道等组织的生理性高摄取干扰，在肿瘤分期、复发及腹膜转移检测中更具优势。
2. 研发优化方向：一方面聚焦结构修饰，通过引入 PEG 等连接器或构建四聚体变体，提升探针在肿瘤中的积累量与保留时间；另一方面探索双功能探针开发，将 FAP 靶向与 EGFR 等肿瘤细胞表面抗原结合，进一步提高诊断特异性。同时，基于放射性标记的延展性，研究者正探索其在放射性核素治疗中的潜力，通过连接治疗性核素实现 “诊断 - 治疗一体化” 药物研发。
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申明:仅实验室科研，不适应人体，后果自负
供应商:上海楚肽生物科技有限公司
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